Zonisamide

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Zonisamide
Nome IUPAC
benzo[d]isoxazol-3-ylmethanesulfonamide
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC8H8N2O3S
Massa molecolare (u)212.227 g/mol
Numero CAS68291-97-4
Numero EINECS614-395-8
Codice ATCN03AX15
PubChem5734 CID 5734
DrugBankDBDB00909
SMILES
C1=CC=C2C(=C1)C(=NO2)CS(=O)(=O)N
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità100%
Legame proteico38-40%
MetabolismoCYP3A4
Emivita50-68 ore
EscrezioneRenale e fecale
Indicazioni di sicurezza
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Zonisamide è una sulfonamide, un derivato benzisossazolico, che possiede attività anticonvulsivante simile a quella della fenitoina e della carbamazepina. Come farmaco viene utilizzato in terapia adiuvante negli adulti affetti da crisi epilettiche ad esordio parziale, ma anche negli spasmi infantili, nelle convulsioni proprie della sindrome di Lennox-Gastaut, nelle mioclonie e nelle crisi generalizzate tonico-cloniche. In Italia il farmaco è prodotto e venduto dalla società farmaceutica Eisai Limited con il nome commerciale di Zonegran nella forma farmaceutica di capsule rigide contenenti 50 mg oppure 100 mg di principio attivo.

Chimica

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La sostanza pura si presenta con aspetto di cristalli aghiformi bianchi, insapori e inodori. Il composto è moderatamente solubili in acqua, nel cloroformio e in n-esano. Facilmente solubile nel metanolo, nell'etanolo, nell'etile acetato e nell'acido acetico.

Farmacodinamica

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Studi sperimentali hanno evidenziato che il farmaco aumenta la soglia di eccitabilità dei neuroni e ne riduce la scarica e la propagazione degli impulsi.
L'attività antiepilettica della zonisamide sembrerebbe dovuta alla riduzione dei movimenti transmembrana degli ioni sodio e calcio, verosimilmente per un'azione sui rispettivi canali voltaggio-dipendenti. Quet'azione determina un rallentamento dei processi di depolarizzazione della membrana e della comparsa del potenziale d'azione e riduce la possibilità di diffusione delle scariche epilettiche, ostacolando l'insorgenza di attività epilettica.
Il composto è dotato anche di debole attività sull'anidrasi carbonica. [1][2] [3][4]

Farmacocinetica

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A seguito di somministrazione per via orale zonisamide viene assorbita in modo pressoché totale dal tratto gastro-intestinale. La biodisponibilità assoluta della molecola è pari al 100%, e non viene influenzata dall'assunzione di cibo. La concentrazione plasmatica massima (Cmax)viene normalmente raggiunta entro 2-6 ore dall'assunzione. In seguito a somministrazione orale di 200, 400 e 800 mg si ottengono picchi plasmatici di 2 µg/ml, 5 µg/ml e 12 µg/ml rispettivamente. Zonisamide si lega nella misura del 38-40% alle proteine plasmatiche umane. La concentrazione raggiunta dal farmaco all'interno dei globuli rossi è superiore a quella plasmatica. Lo steady-state viene ottenuto in circa 10 giorni. L'emivita plasmatica è di 50-68 ore. Zonisamide viene metabolizzata per acetilazione o per rottura dell'anello isossazolico (da parte del CYP3A4) e glucuronazione. La principale via di escrezione dei metaboliti di zonisamide e del farmaco immodificato è attraverso le urine. Il farmaco viene eliminato dall'organismo principalmente attraverso l'emuntorio renale ed in misura minore con le feci. La molecola viene escreta nel latte materno.

Usi clinici

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Zonisamide è utilizzata nel trattamento delle epilessie refrattarie ad altre terapie, in particolare nelle forme caratterizzate da attacchi parziali, assenze e crisi miocloniche.

Trattamenti off-label

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Date le forti proprietà anoressizzanti viene talvolta impiegato, in casi selezionati, per ridurre l'appetito in pazienti gravemente obesi.[5][6][7]

Trattamento del Parkinson

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Zonisamide può essere utilizzata nei soggetti con malattia di Parkinson e tremori essenziali.[8][9]

Discinesia tardiva

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In uno studio clinico in aperto zonisamide ha attenuato i sintomi di discinesia tardiva.[10]

Obesità

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Esistono anche studi sull'efficacia del composto nel trattamento dell'obesità. La molecola sembra comportare significativi effetti positivi sulla perdita di peso corporeo.[7][11][12][13][14]

Dosi terapeutiche

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Negli adulti il dosaggio orale iniziale è di 100–200 mg/die, che può essere aumentato, se necessario, a 200–400 mg/die. Il dosaggio massimo giornaliero non deve essere oltrepassare i 600 mg. Nei bambini si somministrano 2–4 mg/kg/die incrementabili a 4–8 mg/kg/die, se necessario. La dose massima giornaliera non deve superare i 12 mg/kg.

Effetti collaterali e indesiderati

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Il trattamento con zonisamide può indurre sonnolenza, senso di affaticamento, atassia, cefalea, vertigini, irritabilità, agitazione psicomotoria, e stato confusionale acuto. Sono anche stati descritti diversi effetti avversi gastrointestinali quali anoressia e nausea, vomito, dolore addominale, diarrea o costipazione. Il farmaco può causare anche calo ponderale, difficoltà di memoria, diplopia, alopecia e litiasi renale.
Sono possibili anche disturbi cutanei quali prurito, rash cutaneo, orticaria.

Controindicazioni

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Zonisamide è controindicata in caso di ipersensibilità nota al principio attivo ed ai sulfamicidi, oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella preparazione farmacologica.

Gravidanza e allattamento

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Nelle donne in stato di gravidanza il farmaco deve essere impiegato solamente dopo aver valutato attentamente il rapporto rischio/beneficio. Studi condotti su animali hanno messo in evidenza tossicità riproduttiva. Nei figli di madri trattate con farmaci ad attività antiepilettica il rischio di difetti alla nascita è aumentato di 2-3 volte. I difetti riportati con maggiore frequenza sono: labioschisi, malformazioni cardiache e vascolari, difetti del tubo neurale.
La Food and Drug Administration ha inserito zonisamide in classe C per l'uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci i cui studi riproduttivi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogenico, letale o altro) oppure quei farmaci per cui non sono disponibili studi controllati sull'uomo e talvolta né sull'uomo né sull'animale.[15][16]

Avvertenze

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Durante il trattamento si consiglia di effettuare il monitoraggio periodico della funzionalità epatica e renale. Quando si renda necessario la terapia con zonisamide deve essere interrotta gradualmente. Poiché il farmaco può indurre sonnolenza il paziente non dovrebbe svolgere attività che richiedono attenzione e concentrazione.

Interazioni

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  • Carbamazepina: zonisamide può incrementare la concentrazione plasmatica della carbamazepina. Da parte sua carbamazepina può aumentare l'AUC della zonisamide.
  • Fenobarbital: la co-somministrazione sembra incrementare la clearance della zonisamide.

Note

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  1. ^ IE. Leppik, Zonisamide: chemistry, mechanism of action, and pharmacokinetics., in Seizure, 13 Suppl 1, Dic 2004, pp. S5-9; discussion S10, DOI:10.1016/j.seizure.2004.04.016, PMID 15511691.
  2. ^ T. Mimaki, Y. Suzuki; T. Tagawa; T. Karasawa; H. Yabuuchi, Interaction of zonisamide with benzodiazepine and GABA receptors in rat brain., in Med J Osaka Univ, vol. 39, n. 1-4, Mar 1990, pp. 13-7, PMID 1369646.
  3. ^ T. Mimaki, Y. Suzuki; T. Tagawa; T. Karasawa; H. Yabuuchi, [3H]zonisamide binding in rat brain., in Med J Osaka Univ, vol. 39, n. 1-4, Mar 1990, pp. 19-22, PMID 1369647.
  4. ^ Y. Ueda, T. Doi; J. Tokumaru; LJ. Willmore, Effect of zonisamide on molecular regulation of glutamate and GABA transporter proteins during epileptogenesis in rats with hippocampal seizures., in Brain Res Mol Brain Res, vol. 116, n. 1-2, Ago 2003, pp. 1-6, PMID 12941455.
  5. ^ CM. Apovian, LJ. Aronne, Zonisamide for weight reduction in obese adults., in JAMA, vol. 310, n. 6, Ago 2013, pp. 637-8, DOI:10.1001/jama.2013.101049, PMID 23942682.
  6. ^ S. Bossenmayer, [Zonisamide for weight loss?]., in Dtsch Med Wochenschr, vol. 138, n. 6, Feb 2013, p. 245, PMID 23479794.
  7. ^ a b KM. Gadde, MF. Kopping; HR. Wagner; GM. Yonish; DB. Allison; GA. Bray, Zonisamide for weight reduction in obese adults: a 1-year randomized controlled trial., in Arch Intern Med, vol. 172, n. 20, Nov 2012, pp. 1557-64, DOI:10.1001/2013.jamainternmed.99, PMID 23147455.
  8. ^ M. Murata, E. Horiuchi; I. Kanazawa, Zonisamide has beneficial effects on Parkinson's disease patients., in Neurosci Res, vol. 41, n. 4, Dic 2001, pp. 397-9, PMID 11755227.
  9. ^ I. Nakanishi, J. Kohmoto; H. Miwa; T. Kondo, [Effect of zonisamide on resting tremor resistant to antiparkinsonian medication]., in No To Shinkei, vol. 55, n. 8, Ago 2003, pp. 685-9, PMID 13677302.
  10. ^ Y. Iwata, S. Irie; H. Uchida; T. Suzuki; K. Watanabe; S. Iwashita; M. Mimura, Effects of zonisamide on tardive dyskinesia: a preliminary open-label trial., in J Neurol Sci, vol. 315, n. 1-2, Apr 2012, pp. 137-40, DOI:10.1016/j.jns.2011.12.010, PMID 22285275.
  11. ^ KM. Gadde, DM. Franciscy; HR. Wagner; KR. Krishnan, Zonisamide for weight loss in obese adults: a randomized controlled trial., in JAMA, vol. 289, n. 14, Apr 2003, pp. 1820-5, DOI:10.1001/jama.289.14.1820, PMID 12684361.
  12. ^ SL. McElroy, R. Kotwal; AI. Guerdjikova; JA. Welge; EB. Nelson; KA. Lake; DA. D'Alessio; PE. Keck; JI. Hudson, Zonisamide in the treatment of binge eating disorder with obesity: a randomized controlled trial., in J Clin Psychiatry, vol. 67, n. 12, Dic 2006, pp. 1897-906, PMID 17194267.
  13. ^ SL. McElroy, AI. Guerdjikova; B. Martens; PE. Keck; HG. Pope; JI. Hudson, Role of antiepileptic drugs in the management of eating disorders., in CNS Drugs, vol. 23, n. 2, 2009, pp. 139-56, PMID 19173373.
  14. ^ D. Marazziti, L. Rossi; S. Baroni; G. Consoli; E. Hollander; M. Catena-Dell'Osso, Novel treatment options of binge eating disorder., in Curr Med Chem, vol. 18, n. 33, 2011, pp. 5159-64, PMID 22050761.
  15. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes (PDF), su fda.gov, Food and Drug Administration - Office of Women’s Health, 1979. URL consultato il 15 novembre 2013.
  16. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers., in Drug Saf, vol. 14, n. 2, Feb 1996, pp. 69-77, PMID 8852521.

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