Marichal debuttò nella MLB il 19 luglio 1960 con la maglia dei San Francisco Giants. Nella prima gara in carriera ebbe un impatto immediato contro i Philadelphia Phillies, portando un no-hitter fino all'ottavo inning prima di concedere un singolo a Clay Dalrymple, l'unico della sua partita, terminata con una base su ball e 12 strikeout senza subire punti. Chiuse la sua prima stagione con 6 vittorie e 2 sconfitte. Salì a 13 vittorie nel 1961, 18 nel 1962 e 25 nel 1963. A partire dal 1962 fu sempre convocato per l'All-Star Game nel resto degli anni sessanta.